국내 연구진이 항암제에 내성을 보여 치료가 어려운 난치성 폐암 치료의 새로운 타깃이 되는 표적 유전자를 찾았다.

연세암병원 종양내과 조병철 교수와 제욱암연구소 윤미란 박사 연구팀은 난치성 ALK(Anaplastic lymphoma kinase) 융합 양성 폐암에서 항생제 내성에 관여하는 것으로 알려진 'YAP' 유전자의 발현을 억제하면 치료 효과를 높일 수 있다고 30일 밝혔다.

ALK 양성 폐암은 전체 폐암의 3∼7% 정도를 차지하며, 흡연 경험이 없는 젊은 연령의 선암 환자에서 주로 발생한다. 하지만 항암제에 내성을 갖고 있어 치료에 어려움이 따랐다.

연구팀이 새로운 표적인자로 찾은 YAP 유전자는 암세포가 성장하거나 증식하기 위해 필요한 여러 가지 유전자들의 발현을 유도하는 데 관여하는 전사조절인자로 알려져 있다.

연구팀은 먼저 신약재창출(Drug repositioning) 전략으로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 640여종의 약물 스크리닝을 통해 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 표적인자를 분석했다.

그 결과 콜레스테롤 저하제인 스타틴이 항암제 내성에 대항하는 항종양 효과를 보였다. 이는 스타틴이 암 유전자들의 전사조절인자로 알려진 YAP의 활성을 유발하는 대사산물 차단과 밀접한 관련이 있다는 점을 보여주는 것이라고 연구팀은 설명했다.

실제 항암제 치료에 내성을 보인 ALK 저해제 폐암 모델에서 YAP을 제거하자 스타틴과 유사한 항종양 효과가 나타났다. 반대로 ALK 폐암 모델에 인위적으로 YAP을 과발현시키자 내성과 관련 있는 유전자들이 발현됐다.

연구팀은 또 임상적 유효성을 검증하기 위해 ALK 양성 폐암 환자 17명으로부터 얻은 항암치료 전·후 생체검사에서 YAP 유전자 발현 패턴을 평가했다.

그 결과 항암치료 후 YAP 유전자가 암세포의 핵에 더 많이 분포한 것으로 나타났다. 일반적으로 YAP은 세포질 내에 발현되지만, 활성화되면 세포핵으로 이동하는데, 치료 후 종양 생체검사에서 YAP의 핵 염색이 강하다는 것은 치료 후 종양 생검에서 YAP 활성이 높다는 의미다.

또 항암제 치료 후 암세포의 크기 등을 분석한 결과 YAP 유전자 발현이 높을수록 치료 반응성이 좋지 않은 것으로 나타났다.

연구팀은 "지금까지 보고된 ALK 저해제의 복합적인 내성 메커니즘을 YAP의 활성조절을 통해 극복할 가능성의 근거를 찾았다"며 "새로운 표적치료제 개발도 가능할 것"이라고 말했다.

이 연구 결과는 국제학술지 '엠보분자의학(EMBO Molecular medicine) 최신호에 게재됐다.