유전자 편집기술인 크리스퍼 유전자 가위(CRISPR-Cas9)를 이용해 면역 질환을 일으키는 유전자 결함을 교정하는 전임상 실험이 생쥐와 사람 세포에서 성공했다.

 독일 헬름홀츠협회 막스-델브뤼크 분자 의학 센터 클라우스 라제스키 박사팀은 5일 과학저널 사이언스 면역학(Science Immunology)에서 크리스퍼 유전자 가위로 유전질환 모델 생쥐의 면역계 기억 T세포 결함을 교정하고, 유전질환 어린이 2명의 혈액을 이용한 세포 실험에서도 효과를 확인했다고 밝혔다.

 유전적 결함은 치명적인 과잉 면역 반응을 일으킬 수 있다. 연구팀은 이 연구에서 18개월 미만 영유아에게 발생하는 면역계 희귀 질환인 가족성 적혈구포식성 림프조직구증식증(FHL)의 유전자 교정 치료 가능성을 모색했다.

 FHL은 바이러스에 감염된 세포를 죽이는 면역계 세포독성 T세포가 정상 기능을 하지 못하게 하는 유전자 돌연변이로 발생하는 치명적인 질환이다.

 연구팀은 이 연구에서 아데노 연관 바이러스(AAV) 기반의 크리스퍼 유전자 가위를 이용해 EBV 감염 모델 생쥐의 T세포 결함을 교정하는 방법을 개발했다.

 먼저 EBV 감염 모델 생쥐의 유전자를 조작해 T세포에서 감염된 세포를 죽이는 단백질(퍼포린.Prf1)을 생성하지 못하게 만들었다. 퍼포린 결핍은 가족성 적혈구포식성 림프조직구증식증 환자에게 흔히 나타나는 유전적 결함이다.

 퍼포린 유전자에 결함이 생긴 생쥐는 EBV 감염과 유사한 상태를 유도하자 세포독성 T세포가 이를 제거하지 못했고 면역반응이 과도하게 일어나면서 혈구탐식성 림프구조직구증에 걸렸다.

 연구팀은 이어 이 생쥐 혈액에서 T 기억 줄기세포를 채취하고 크리스퍼 유전자 가위로 T세포의 퍼포린 유전자를 교정한 다음 다시 생쥐에 주입했다.

 그 결과 교정된 T세포가 정상적으로 기능하면서 과도하게 일어나던 면역 반응이 진정됐으며 생쥐는 혈구탐식성 림프구조직구증에서 회복됐다.

 또 퍼포린 유전자에 결함이 있는 어린이 환자 한 명 등 2명의 혈액을 채취하고 T세포에 크리스퍼 유전자 가위 기술을 적용한 결과, 교정된 T세포가 정상 기능을 회복하는 것으로 시험관 실험 에서 확인됐다.

 연구팀은 이는 이 치료법이 원칙적으로 효과가 있음을 의미한다며 다만 환자에게 적용하기 전에 먼저 아직 밝혀지지 않은 의문을 해결하고 임상시험으로 효과와 안전성을 검증해야 한다고 밝혔다.

 라제스키 박사는 "이 시술은 소량의 혈액만 필요해 최소 침습적이고, 쥐의 경우 골수이식과 달리 어떤 준비 치료도 필요하지 않았다"며 "이 치료법이 가족성 적혈구포식성 림프조직구증식증 치료에 획기적 돌파구가 되기를 바란다"고 말했다.

 ◆ 출처 : Science Immunology, Klaus Rajewsky et al., 'Precise CRISPR-Cas9 gene repair in autologous memory T cells to treat familial hemophagocytic lymphohistiocytosis', http://dx.doi.org/10.1126/sciimmunol.adi0042